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Embora nem todos os pacientes com sífilis desenvolvam a forma neurológica da doença, aqueles que a desenvolvem podem enfrentar complicações graves, incluindo a paralisia geral progressiva (PGP) na forma conhecida como neurossífilis parenquimatosa. Embora esta seja uma consequência mais rara da doença, cerca de 15% das pessoas com diagnóstico de sífilis latente podem apresentar a neurossífilis assintomática. Esta condição geralmente resulta em uma meningite leve, que pode ser particularmente perigosa em pacientes imunodeprimidos, como é o caso de pessoas vivendo com HIV/aids (PVHIV).
“Na última década, a quimiocina CXCL13 vem se confirmando como um novo e promissor biomarcador para a neurossífilis, tanto para diagnosticar a complicação neurológica da infecção como para monitoramento pós-tratamento e confirmação de cura, com alta acurácia [88%] e possível de ser medida em um teste bem mais fácil de ser realizado do que o teste padrão-ouro, chamado VDRL no líquor, que possui uma sensibilidade entre 40% e 60%”, enfatiza Dr. Ricardo Carvalho, mestre, doutor em neurologia e médico-pesquisador do Departamento de Imunologia do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO), e pesquisador principal da pesquisa “Cerebrospinal fluid CXCL13 concentration for diagnosis and monitoring of neurosyphilis in people with HIV”, publicada no periódico AIDS em abril de 2024 [1].
Determinar a acurácia da dosagem liquórica da quimiocina CXCL13 como um biomarcador capaz de diagnosticar a neurossífilis e ainda atuar como um balizador da eficácia do tratamento durante a infecção foi a razão que levou ao desenvolvimento desta pesquisa prospectiva, que contou com a colaboração da equipe do EUROHub, representada pelo Dr. Michel Soane, gerente sênior de assuntos científicos da EUROIMMUN Brasil, e por Natália Bacarov, coordenadora de Laboratórios da EUROIMMUN Brasil.
“Nosso trabalho, embora não seja inédito, foi o primeiro estudo prospectivo publicado no mundo, ou seja, a primeira pesquisa a dosar a concentração de CXCL13 em amostras recém coletadas de líquor de pacientes com suspeita de neurossífilis. Carvalho explica que, dada a necessidade de investigar a neurossífilis, uma complicação da sífilis que afeta cerca de 10% dos pacientes, foi essencial incluir um número significativo de participantes na coorte. Assim, optou-se por uma coorte de 103 pessoas vivendo com HIV/aids, todas pacientes do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle.
Este é o primeiro trabalho prospectivo publicado na literatura científica mundial a fim de analisar a concentração da quimiocina CXCL13 em amostras de líquor recém coletadas de pacientes com suspeita de neurossífilis, a fim de determinar o limiar (cutoff) do biomarcador, sem a interferência do congelamento prolongado das amostras.
A quimiocina CXCL13 foi originalmente descrita como um biomarcador de doença para a neuroborreliose de Lyme, uma complicação neurológica da doença de Lyme que não é tão frequente no Brasil, mas comum nos EUA [2]. Essa doença infecciosa tem como agente etiológico a espiroqueta Borrelia burgdorferi, cujo gênero pertence à mesma família (Spirochaetaceae) que engloba também o gênero do Treponema pallidum, espiroqueta responsável pela sífilis.
“Em 2010, uma pesquisadora norte-americana fez a seguinte pergunta: “se a quimiocina CXCL13 eleva em pacientes com neuroborreliose de Lyme, que tem como agente etiológico uma espiroqueta do mesmo gênero da sífilis, é possível que essa quimiocina também possa se elevar em pacientes com neurossífilis?” [3], conta o Carvalho. “No entanto, embora a pesquisadora tenha descoberto que a CXCL13 também se encontrava elevada na neurossífilis, sua pesquisa foi feita em amostras de um banco de líquor congelado, o que pode ter comprometido a medição real dos níveis de CXCL13.”
O Objetivo dos pesquisadores brasileiros foi encontrar o limiar (cutoff) desse biomarcador, ou seja, o valor quantitativo limite de quimiocina CXCL13 presente no líquor no qual, acima disso, existiria uma alta probabilidade para o diagnóstico da neurossífilis. O limiar encontrado foi de 60 pg/ml
Carvalho conta ainda que outros estudos retrospectivos já haviam reportado níveis semelhantes para o cutoff de CXCL13 para o diagnóstico de neurossífilis, mas que seu achado neste trabalho prospectivo conclui que a quimiocina CXCL13 acima do limiar (cutoff) de 60pg/mL é eficiente para determinar pacientes que têm e que não têm a neurossífilis. “No estudo, constatamos que o limiar de 60pg/ml da quimiocina CXCL13 produziu uma sensibilidade de 88,9% e uma especificidade de 97,6% para o diagnóstico de neurossífilis em pessoas vivendo com o HIV. Isso significa que amostras de líquor com dosagem da CXCL13 ≥60pg/mL têm uma probabilidade de mais de 89% de serem verdadeiramente positivas, enquanto dosagens <60pg/mL têm 98% de probabilidade de serem verdadeiramente negativas para o diagnóstico de neurossífilis. “Sendo assim, a acurácia desse teste é muito bom”, esclarece.
Ricardo Carvalho enfatiza que a dosagem liquórica da quimiocina CXCL13 é extremamente útil para pessoas vivendo com HIV: “Primeiro porque o teste tem muito boa acurácia para o diagnóstico de neurossífilis. Depois, porque ele pode ser usado também para monitorar o tratamento da doença. A diminuição da concentração liquórica da quimiocina CXCL13 após o tratamento adequado da neurossífilis é um preditor eficaz para a cura da infecção neurológica”.
Antes da dosagem liquórica da quimiocina CXCL13, para saber se o paciente estava curado, era preciso recorrer à diminuição da celularidade no líquor, uma técnica laboratorial que observa no microscópio o número de células brancas (leucócitos) no líquor até que elas sejam menores do que 5 céls/mm3 (valor de referência), o que significa critério de cura. Entretanto, esse parâmetro não é utilizado em pessoas vivendo com HIV, uma vez que a presença do vírus provoca, por si só, aumento da celularidade gerando confusão de interpretação.
Já o teste “padrão-ouro” para o diagnóstico da neurossífilis continua sendo a reatividade do VDRL no líquor. Embora esse teste tenha uma especificidade perfeita de 100%, o que significa que o resultado positivo é praticamente confirmatório, a principal limitação é sua baixa sensibilidade, que fica entre 40% e 60%, o que significa dizer que o resultado negativo não exclui a possibilidade da doença. “São exatamente nesses casos de pessoas vivendo com o HIV com suspeita de neurossífilis e com o VDRL não reagente no líquor que se beneficiam com a dosagem liquórica da CXCL13, não só para o diagnóstico da neurossífilis, mas também para o controle de cura, evitando retratamentos desnecessários”, conclui o pesquisador principal.
Leia também:
Concentração de CXCL13 no líquido cefalorraquidiano para diagnóstico e monitoramento de neurossífilis em pessoas com HIV - em inglês
O conhecimento científico em retrospectiva: os artigos produzidos pelo EUROHub em 2023
Diagnóstico no líquor - EUROIMMUN
